Depresie: cauze, simptome și opțiuni de abordare

Această abordare explică depresia prin funcționarea modificată a diverselor substanțe care transmit impulsul nervos în sistemul nervos central (adică a neurotransmițătorilor). Medicamentele utilizate în terapia antidepresivă vizează în mare parte aceste anomalii. Neurotransmițătorii sunt molecule care transmit mesaje chimice între celulele nervoase și alte celule. Celula-țintă poate fi un alt neuron, o celulă musculară sau chiar o glandă. În organismul uman sunt cunoscuți peste o sută de transmițători ai impulsului nervos. ⁷ Funcționarea neurotransmițătorilor nu este independentă unii de alții, ci ei reglează împreună funcțiile fiziologice, influențându-și reciproc efectele și formând un sistem complex. De aceea nu putem face răspunzătoare o singură moleculă pentru apariția depresiei sau a anxietății; este mult mai potrivit să privim problema ca pe un fel de echilibru perturbat. În ceea ce privește depresia, neurotransmițătorii cel mai frecvent menționați sunt serotonina, dopamina și noradrenalina, care se asociază de regulă cu un nivel scăzut al acestora ⁸. Hipofuncția căii de semnalizare a acidului gama-aminobutiric (adică GABA) este pusă, în schimb, în legătură cu apariția anxietății. Pe lângă aceștia, și alți neurotransmițători contribuie la conturarea simptomelor psihice; în cele ce urmează îi trecem în revistă pe cei mai importanți.

• Serotonina reglează numeroase procese fiziologice, de exemplu funcțiile cognitive, ritmul circadian, percepția durerii, secreția și peristaltismul gastrointestinal, precum și coagularea sângelui și funcția cardiovasculară. ⁹
• Dopamina este un mediator important al sistemului de recompensă. Ea are un rol în menținerea motivației, a concentrării și a atenției, în memorie, în procesele de învățare, precum și în reglarea somnului și a dispoziției.
• Noradrenalina este indispensabilă pentru buna funcționare a stării de vigilență, a atenției, a concentrării, a luării deciziilor și a memoriei. În plus, este unul dintre mediatorii reacției acute la stres, așa-numita reacție „flight or fight” (fugă sau luptă). Crește tensiunea arterială și pulsul.
• Acidul gama-aminobutiric este cel mai răspândit neurotransmițător inhibitor. Are un rol în reglarea anxietății, a iritabilității, a concentrării, a somnului și a dispoziției, precum și în apariția crizelor convulsive. Medicamentele anxiolitice, anumite medicamente folosite în epilepsie, precum și alcoolul acționează tot asupra sistemelor GABA.
• Glutamatul este molecula transmițătoare a impulsului nervos prezentă în cea mai mare cantitate în sistemul nervos central. Are un rol în menținerea funcțiilor cognitive, cum ar fi reglarea gândirii, a învățării și a memoriei. Glutamatul are o importanță esențială și în procesul de moarte celulară care însoțește afecțiunile psihice. ¹⁰
• Histamina este o parte importantă a apărării imune a organismului, dar are și o funcție de neurotransmițător. Joacă un rol în reglarea apetitului, a stării de vigilență, a motivației și a ciclului somn-veghe. Atât deficitul, cât și excesul ei se pot manifesta prin simptome psihice. Un nivel scăzut poate sta la baza oboselii și a somnolenței, iar un nivel prea ridicat poate provoca tensiune, anxietate, panică, tulburări de somn sau chiar experiențe de depersonalizare și de derealizare. În plus, influențează și procesul de moarte celulară programată (o funcție naturală a fiziologiei celulare), fiind astfel capabilă să influențeze și pieirea sau supraviețuirea celulelor nervoase ¹¹. Informații suplimentare despre histamină pot fi citite într-un articol anterior al nostru.
• Acetilcolina îndeplinește numeroase funcții atât în sistemul nervos central, cât și în cel vegetativ. Printre altele, influențează frecvența cardiacă, tensiunea arterială, funcția intestinală, funcția musculară, memoria, motivația, libidoul, somnul și procesele de învățare. ⁷
• Oxitocina are o importanță esențială în procesele reproductive feminine și masculine, declanșează contracțiile uterului la naștere și favorizează alăptarea. Totodată, în caz de stres, contracarează efectele nocive ale acestuia și amplifică înclinația spre crearea de legături și spre contactul emoțional. La trăirea unor relații calde, sociale și la atingerea pielii se eliberează oxitocină. Există un așa-numit tip „grijuliu-protector” al reacției la stres ¹², reglat de oxitocină (și de vasopresină), care, dincolo de des-menționata reacție „flight or fight”, include și tendința de a proteja urmașii. Aceasta este și rădăcina anxietății de separare, caracteristică relațiilor mamă-copil, dar joacă un rol și în relațiile noastre de adulți. La persoanele cu depresie s-au constatat niveluri mai scăzute de oxitocină, în schimb, în cazul simptomelor de anxietate, niveluri mai ridicate. ¹³

În urma factorilor de stres se activează atât axa HPA (adică axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană), cât și sistemul nervos simpatic.

• În timpul activității axei HPA, în hipotalamus se produce hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH), care stimulează eliberarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH) din lobul anterior al glandei hipofize (glanda pituitară). La rândul său, ACTH intensifică eliberarea de cortizol din corticosuprarenală.
• Activarea sistemului nervos simpatic duce la eliberarea de catecolamine, adică de noradrenalină și adrenalină din medulosuprarenală. În tulburările afective, echilibrul sistemului nervos vegetativ se destabilizează: activitatea simpatică devine predominantă față de cea parasimpatică.

Pe lângă declanșarea reacției la stres, atât cortizolul, cât și catecolaminele influențează și sistemul imunitar și procesele inflamatorii. Au un efect imunosupresor, inhibă mișcarea și activitatea leucocitelor, precum și producerea citokinelor inflamatorii, ba chiar pot provoca și pieirea celulelor imune. Relația este bidirecțională: și citokinele inflamatorii sunt capabile să activeze axa HPA și sistemul nervos simpatic. Acest lucru se întâmplă, de exemplu, în cazul infecțiilor sau al leziunilor. Depresia se asociază nu doar cu un nivel crescut de cortizol, ci adesea și cu rezistență la glucocorticoizi. Stresul (în special cel din perioada timpurie a vieții, inclusiv stresul matern din perioada intrauterină) influențează sensibilitatea față de glucocorticoizi (deci față de cortizol), astfel încât scade și capacitatea cortizolului de a regla procesele imune. Cu alte cuvinte, efectul imunosupresor prezentat anterior nu se manifestă în mod corespunzător, ceea ce poate duce la o proporție crescută a bolilor autoimune și inflamatorii în rândul persoanelor care suferă de depresie. ²

În ultimii ani s-au acumulat tot mai multe dovezi privind legătura dintre depresie și inflamație. În depresia severă s-au observat, în numeroase cazuri, un nivel crescut al markerilor inflamatori și o funcționare anormală a sistemului imunitar, care afectează atât răspunsul imun celular, cât și pe cel umoral ². Persoanele la care parametrii inflamatori sunt crescuți (aproximativ un sfert dintre cei care suferă de depresie) prezintă o ameliorare mai redusă în urma terapiei antidepresive ¹⁴. Sursa proceselor inflamatorii este adesea o infecție (localizată sau sistemică), eventual o boală autoimună, ba chiar, în caz de supraponderalitate ^14–15, și metaboliții produși de celulele țesutului adipos le pot declanșa. Sub efectul inflamației, nivelul anumitor molecule mediatoare crește în sânge. Sunt cunoscuți foarte mulți astfel de mediatori (de ex. CRP, IL-6, TNF, IL-10, TGF-β etc.), care îndeplinesc funcții variate în coordonarea procesului. Este interesant faptul că, în depresie, nu doar markerii proinflamatori, ci și anumiți markeri antiinflamatori (de ex. TGF-β și IL-10) prezintă o activitate crescută, ba mai mult, luând totul în considerare, efectul net al diferiților mediatori inflamatori arată mai degrabă o tendință antiinflamatorie. Importanța citokinelor antiinflamatorii în depresie este deocamdată mai puțin clarificată, dar poate fi în legătură cu funcționarea redusă a răspunsului imun celular. Aceasta concordă cu observația conform căreia depresia este adesea însoțită de imunosupresie. Așadar, în general este mai degrabă caracteristică o disreglare imunologică, în care sunt prezente concomitent producția crescută de citokine și insuficiența răspunsului imun celular. Aceste procese pot fi influențate de stadiul afecțiunii, de tratamentul medicamentos anterior sau chiar de vârstă. ² Diferitelor subtipuri de depresie li se asociază profiluri inflamatorii diferite. Un nivel mai ridicat de TNF poate fi pus în legătură cu trăsături atipice, cu o severitate mai mare și cu o evoluție cronică ². Un nivel crescut de CRP se asociază mai frecvent cu oboseală, apetit crescut, nevoie crescută de somn și dispoziție proastă, în timp ce un nivel mai ridicat de IL-6 se asociază mai degrabă cu apetit scăzut, somn de calitate mai slabă, oboseală și un risc crescut de suicid. ¹⁴ Faptul că depresia majoră se însoțește de o disreglare a răspunsului imun ridică întrebarea dacă pacienții cu depresie sunt mai afectați de infecții sau de boli autoimune decât populația generală. Riscul relativ al infecțiilor poate ajunge chiar la 60% după un singur episod depresiv, iar în cazul a patru sau mai multe episoade acest risc poate crește chiar peste 80% ¹⁶. Toate acestea sunt valabile și în sens invers, adică diferite infecții virale și bacteriene (de ex. virusuri asociate gastroenteritei, virusul gripal, virusul herpetic, virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul, boala Lyme) se însoțesc de simptome depresive. ² Situația este similară și în cazul bolilor autoimune. La persoanele care suferă de depresie crește riscul de apariție a bolilor autoimune (de ex. artrită reumatoidă, scleroză multiplă, boală inflamatorie intestinală, lupus eritematos sistemic). Și s-a constatat și o legătură inversă: la persoanele care suferă de boli autoimune, proporția depresiei este deosebit de ridicată, iar în plus răspund mai puțin la terapia antidepresivă. În schimb, sub efectul terapiei imunosupresoare resimt adesea o ameliorare și a simptomelor lor afective. ² Cum poate influența inflamația comportamentul nostru? Pe de o parte, în cursul infecțiilor, sistemul imunitar nespecific produce radicali oxidativi și nitrozativi, care lezează, printre altele, aminoacizii triptofan și tirozină, dar și enzime importante în producerea neurotransmițătorilor, de ex. triptofan-hidroxilaza, responsabilă de formarea serotoninei ^17–18. Astfel, formarea diverselor substanțe transmițătoare ale impulsului nervos (de ex. serotonina, dopamina, noradrenalina), respectiv a unor hormoni (tiroxina, melatonina) este perturbată. Pe de altă parte, diferitele citokine declanșează numeroase procese în organismul nostru. Printre altele, cresc permeabilitatea barierei hemato-encefalice, astfel încât din circulația sangvină ajung în creier – între altele – și leucocite și mediatori inflamatori ². Ca urmare, activitatea microgliilor (celulele imune ale creierului) se intensifică, ceea ce duce la eliberarea de noi citokine, la lezarea neuronilor GABAergici și la perturbarea sintezei serotoninei ¹⁹. În condiții normale, serotonina se sintetizează dintr-un aminoacid esențial, triptofanul, cu ajutorul enzimei triptofan-hidroxilază. În schimb, dacă se activează o altă enzimă, indolamin-2,3-dioxigenaza (pe scurt IDO), atunci triptofanul este folosit pe o altă cale metabolică, în producerea așa-numitelor kynurenine. Aceasta se numește „calea kynureninei”. Printre kynurenine se numără atât molecule neurotoxice, cât și neuroprotectoare. Pe lângă diverși mediatori inflamatori, enzima IDO poate fi activată și de stresul psihic sau de cortizol ². Dacă rămâne activă timp îndelungat, cantitatea de serotonină scade, iar printre kynureninele care se formează ajung să predomine moleculele neurotoxice, care provoacă pieirea celulelor nervoase. Tulburarea funcționării neuronilor GABAergici, precum și anumite citokine inflamatorii pot duce, de asemenea, la pieirea celulelor nervoase. Aceste procese, împreună, pot cauza daune grave funcționării diferitelor căi nervoase. Funcționarea modificată a zonelor cerebrale implicate în reglarea emoțiilor, în sistemul de recompensă, în controlul cognitiv și în autoevaluare duce la simptome și comportamente asociate cu depresia și anxietatea. ¹⁹

Tulburările afective apar frecvent împreună cu diverse tulburări care afectează metabolismul, cum ar fi obezitatea, diabetul sau bolile cardiovasculare ²⁰. Motivul poate fi acela că, în căile lor de apariție, există numeroase puncte comune: inflamația, implicarea axei HPA, stresul oxidativ, funcționarea patologică a trombocitelor, anomaliile hormonilor periferici (serotonină, noradrenalină, dopamină, grelină, leptină etc.), modificarea obiceiurilor de somn sau anomaliile microbiomului. ^21–22 Alimentația persoanelor care suferă de depresie este adesea mai bogată în calorii, în carbohidrați și în colesterol ²¹, întrucât consumul de alimente cu conținut ridicat de carbohidrați poate ameliora temporar dispoziția, deoarece activează sistemul opioid cerebral și declanșează astfel o senzație de plăcere. Apetitul se intensifică și ca urmare a altor procese. Tulburarea de somn – simptom frecvent în depresie – influențează metabolismul glucozei și perturbă echilibrul hormonilor care reglează apetitul (grelina și leptina), ba chiar crește și permeabilitatea barierei hemato-encefalice. ²⁰ Mediatorii inflamatori diminuează, de asemenea, efectul de reducere a apetitului al leptinei (se poate instala o rezistență la leptină), favorizând astfel aportul alimentar. Iar țesutul adipos crescut stimulează, la rândul său, procesele inflamatorii, ceea ce duce în mod indirect la creșterea apetitului. În final, în caz de supraponderalitate, apetitul se intensifică și mai mult ¹⁴. Grelinei, leptinei și altor peptide intestinale le revine un rol important și din alte puncte de vedere în comunicarea axei intestin-creier, despre care va mai fi vorba în cele ce urmează. Aceste mecanisme neurobiologice cresc, împreună, riscul apariției concomitente a obezității și a depresiei. Obezitatea, activarea persistentă a axei stresului și prezența citokinelor inflamatorii cresc, toate, probabilitatea apariției rezistenței la insulină. În rezistența la insulină, în schimb, metabolismul glucozei la nivel cerebral se deteriorează, se instalează un deficit funcțional de glucoză care provoacă lezarea celulelor nervoase și contribuie la menținerea neuroinflamației. ¹⁵ Se ridică posibilitatea existenței, în cadrul depresiei, a unui așa-numit subgrup metabolic, la care rezistența la insulină și alte boli metabolice apar cu o probabilitate mai mare. Astfel, markerii care indică rezistența la insulină sunt de regulă patologici la acele persoane la care, dintre simptomele depresiei, sunt caracteristice somnul prea îndelungat, apetitul crescut și creșterea în greutate. În acest subgrup, în schimb, parametrii referitori la rezistența la insulină rămân patologici nu doar în perioada episodului depresiv acut, ci și după tratamentul cu antidepresive (indiferent de eficacitatea acestuia) ²³. Ei sunt, așadar, cei care pot beneficia cel mai mult de abordările terapeutice ce sprijină procesele metabolice. Aceasta nu înseamnă doar tratament medicamentos, ci, pentru ei, ajustarea alimentației și introducerea mișcării fizice regulate pot fi deosebit de utile. Este cunoscută de multă vreme și legătura dintre depresie și bolile cardiovasculare. Trombocitele sunt actori esențiali ai procesului de coagulare a sângelui, fiind strâns legate de sistemul serotoninei. Ele prezintă o similitudine biochimică semnificativă cu neuronii serotoninergici, prin urmare, în acele cazuri în care funcționarea sistemului serotoninei este dintr-un motiv sau altul afectată (ceea ce este frecvent în depresie), ne putem aștepta și la o funcționare anormală a trombocitelor. La pacienții care suferă de tulburare depresivă severă se observă în trombocite o tendință crescută de activare, care poate contribui la un risc cardiovascular ridicat. Procesele inflamatorii (frecvente și ele în depresie) provoacă, la rândul lor, activarea trombocitelor. ²¹ În lipsa anumitor micro- și macronutrienți (de ex. vitaminele B), sinteza transmițătorilor impulsului nervos poate scădea, în schimb crește nivelul homocisteinei, cu efect nociv. Hiperhomocisteinemia este un rezultat frecvent la pacienții cu depresie, care duce apoi la complicații suplimentare, de exemplu crește și ea riscul cardiovascular și deteriorează și mai mult procesele metabolice. ²¹

O alimentație care nu asigură suficienți nutrienți de calitate corespunzătoare poate fi un factor de risc pentru apariția tulburărilor psihice, fiind astfel un aspect important în prevenție ^{8, 24}. În cele ce urmează trecem în revistă pietrele de temelie ale alimentației din perspectiva afecțiunilor afective.

Macronutrienți

Carbohidrați Carbohidrații joacă un rol important în funcționarea organismului nostru, influențând, printre altele, și dispoziția și comportamentul. Consumul unei alimentații sărace în carbohidrați predispune la apariția depresiei, întrucât producerea moleculelor cerebrale transmițătoare ale impulsului nervos care favorizează starea de bine (de ex. serotonina) este declanșată de alimentele bogate în carbohidrați. Alimentele cu indice glicemic scăzut, cum ar fi unele fructe și legume, exercită mai degrabă un efect favorabil moderat, dar de durată asupra dispoziției și a nivelului de energie, spre deosebire de alimentele cu indice glicemic ridicat (de ex. dulciurile), care oferă de regulă o ușurare imediată, dar trecătoare. ²⁵ Proteine Proteinele sunt molecule alcătuite din aminoacizi, cărămizile importante ale vieții. 12 aminoacizi îi produce organismul însuși, iar restul de 8 (aminoacizii esențiali) trebuie asigurați prin alimentație. Printre alimentele bogate în proteine de bună calitate se numără, de ex., carnea și ouăle. Proteinele vegetale nu conțin toți aminoacizii esențiali în cantitate suficientă. Aportul de proteine, împreună cu unii aminoacizi, poate influența funcționarea creierului și sănătatea mintală. Multe dintre neurotransmițătoarele și celelalte substanțe neuroactive prezente în creier sunt produse din aminoacizi. Dopamina/noradrenalina, de exemplu, se formează din tirozină, iar serotonina/melatonina din triptofan. Dacă, de ex., există un deficit de triptofan, sinteza serotoninei nu va fi satisfăcătoare, ceea ce duce, printre altele, la simptome afective ²⁵. În schimb, întrucât alți aminoacizi pot concura cu triptofanul pentru absorbția în celulele cerebrale, un consum crescut de proteine nu duce neapărat la un nivel mai ridicat de triptofan în creier; în plus, metabolismul triptofanului poate fi influențat de numeroși alți factori (de ex. procesele inflamatorii, diverși micronutrienți, compoziția florei intestinale etc.). Așadar, nu putem afirma că un aport crescut de aminoacizi sau de triptofan protejează împotriva depresiei ⁴. Mai mult, acumularea excesivă de aminoacizi poate fi chiar dăunătoare. ²⁵ Grăsimi Efectele fiziologice ale acizilor grași variază în funcție de tipul lor. Consumul de alimente bogate în grăsimi saturate poate afecta funcțiile cognitive, în timp ce alimentele care conțin grăsimi nesaturate pot fi mai avantajoase. ²² Acizii grași polinesaturați (de ex. acizii grași omega-3 și omega-6) nu pot fi sintetizați de organismul uman însuși, de aceea este necesar să fie aduși prin alimentație. Exercită efecte variate asupra dezvoltării, structurii și funcționării neuronilor. Acizii grași omega-3 sunt antiinflamatori, protejează împotriva leziunilor oxidative, îmbunătățesc neuroplasticitatea prin modularea nivelurilor de BDNF și favorizează funcționarea neurotransmițătorilor esențiali ²⁶. Un nivel seric mai scăzut al acizilor grași omega-3 se asociază cu un risc mai mare de apariție a tentativelor de suicid și a episoadelor depresive severe. ^{8, 27}

Micronutrienți

Rezultatele științifice nu sunt unitare în privința legăturii dintre micronutrienți și sănătatea mintală. Motivul este, probabil, că este vorba despre procese de reglare foarte complexe. În orice caz, deficitul oligoelementelor și al vitaminelor prezentate în cele ce urmează poate avea un rol în apariția depresiei și a anxietății. ⁴ Vitaminele B (B6, B12, acid folic) Depresia poate fi unul dintre simptomele nivelului scăzut al vitaminelor B, printre care acidul folic/folatul (adică vitamina B9), B6 și B12. În caz de deficit al acestora, sinteza serotoninei, a dopaminei și a noradrenalinei este perturbată, nivelul homocisteinei crește și se pot declanșa procese neurotoxice ²⁴. B12 influențează, de asemenea, producerea neurotransmițătorului acetilcolină ²⁸. Vitaminele B sunt necesare și pentru buna funcționare a mitocondriilor. Nivelurile scăzute de acid folic și de B12 au fost, în plus, puse în legătură cu un răspuns mai slab la antidepresive ⁸. În schimb, au apărut și mai multe rezultate de studiu în care nu s-a găsit o legătură între B12 și depresie, ba chiar și unele în care s-a constatat că un nivel ridicat de B12 se asociază cu un risc crescut de depresie ²⁷. Așadar, rolul vitaminelor B în apariția depresiei nu este deocamdată pe deplin clarificat. Vitamina D Vitamina D este o vitamină liposolubilă, care se formează în pielea noastră sub efectul luminii solare și pe care o putem aduce în organism și prin alimente sau suplimente alimentare. Rolul ei în apariția diferitelor afecțiuni – printre care și afecțiunile psihice – este tot mai larg confirmat. Riscul de depresie este semnificativ crescut la persoanele cu deficit de vitamina D ²⁷. Fenomenul poate fi explicat prin mai multe procese. Unul dintre ele este prezența receptorilor pentru vitamina D în diferite zone ale cortexului cerebral și ale sistemului limbic, care sunt responsabile de reglarea memoriei și a emoțiilor. Vitamina D influențează, de asemenea, producerea de BDNF, serotonină, dopamină și noradrenalină ⁸. În plus, contribuie la apărarea împotriva stresului oxidativ și la procesele antiinflamatorii. ²⁹ Vitamina E Și vitamina E este o vitamină liposolubilă, iar cantitatea adusă prin alimentație acoperă de regulă necesarul. Deficitul ei poate apărea în caz de înfometare, de alimentație cu conținut foarte scăzut de grăsimi sau de tulburare de absorbție a grăsimilor, ale cărei simptome pot fi tulburări de coordonare, slăbiciune musculară și anemie ³⁰. Este un compus cu efect antioxidant, care are un rol în atenuarea leziunilor oxidative provocate de stres și participă la procesele mitocondriale. ^31–32 Vitamina C Vitamina C (acidul ascorbic) este un compus hidrosolubil cu efect antioxidant, asemănător vitaminei E, al cărui nivel mai scăzut poate fi pus în legătură cu depresia. Vitamina C își datorează potențialele efecte antidepresive faptului că sprijină reciclarea vitaminei E, influențează funcționarea diferiților transmițători ai impulsului nervos și contribuie la reducerea proceselor inflamatorii. ³³ Fierul Deficitul de fier este cel mai răspândit deficit nutrițional la nivel mondial, care se poate manifesta sub forma oboselii, a slăbiciunii musculare, a scăderii capacității de efort, precum și a deteriorării dispoziției și a funcțiilor de învățare și de memorie. ³⁴ Explicația este că fierul este necesar pentru numeroase funcții vitale. Prezența lui este importantă, printre altele, pentru transportul oxigenului, pentru sinteza ADN-ului, pentru metabolismul energetic mitocondrial, pentru funcționarea sistemului imunitar, dar chiar și pentru buna sinteză a neurotransmițătorilor cerebrali ³⁵. Are un rol în dezvoltarea simptomelor anxioase (prin influențarea sistemelor GABA și glutamat) și este, de asemenea, necesar pentru formarea dopaminei, a serotoninei și a noradrenalinei. Reglează producerea de BDNF, influențând astfel și neuroplasticitatea. În procesele inflamatorii, disponibilitatea fierului la nivel cerebral scade, astfel încât la nivelul creierului se poate instala un deficit funcțional de fier, care agravează și mai mult simptomele. ³⁴ Buna funcționare a creierului este însă subminată și de excesul de fier ³⁵. Acumularea de fier la nivel cerebral reprezintă un stres oxidativ pentru celulele nervoase și poate provoca, în cele din urmă, moarte celulară („feroptoză”) ³⁴. În condiții normale, bariera hemato-encefalică protejează creierul de un aflux excesiv de fier, astfel încât organismul unui adult poate compensa un exces de fier de o amploare mai mică. Riscul de leziuni ale sistemului nervos provocate de supraîncărcarea cu fier este mai mare la nou-născuți și la vârstnici, întrucât afluxul de fier spre creier crește în perioadele timpurie și târzie ale vieții. ³⁵ Legătura dintre simptomele psihice și metabolismul fierului este o stare adesea nerecunoscută, deși ea poate avea o mare importanță în tulburările depresive și anxioase ³⁶. Este util să ne gândim la ea în caz de „creier în ceață” (în sarcină și în perioada post-partum, „mummy brain”), senzație de oboseală, tulburări de învățare și de concentrare, anxietate și tulburări de somn sau modificări ale dispoziției – chiar și în lipsa anemiei. ³⁴ Magneziul Magneziul participă la peste 300 de procese din interiorul celulei ²⁴. Nivelurile insuficiente de magneziu determină modificări în funcționarea sistemului nervos central, în special în sistemul limbic și în sistemele glutamat din cortexul cerebral. Deficitul de magneziu poate duce, pe cale indirectă, la lezarea, ba chiar la pieirea celulelor nervoase. În plus, influențează și funcționarea axei HPA ⁸. În lipsa lui pot apărea, printre altele, simptome afective și tulburări de somn. Zincul Creierul conține zinc într-o cantitate deosebit de mare în comparație cu celelalte organe ale noastre. ²⁷ La fel ca magneziul, și zincul este necesar pentru sute de procese din interiorul celulei. ²⁴ Influențează funcționarea axei HPA, răspunsul imun celular, expresia BDNF în sistemul limbic și în cortexul cerebral, precum și căile serotoninergice și alte căi de semnalizare, iar el însuși este capabil să acționeze ca transmițător al impulsului nervos. În plus, are proprietăți antiinflamatorii și antioxidante ⁸. Deficitul lui poate provoca simptome neurologice și psihice, cum ar fi iritabilitate, modificări ale dispoziției și tulburări ale funcțiilor cognitive. ²⁴ Seleniul Seleniul este un oligoelement esențial, necesar pentru buna funcționare a numeroase selenoproteine. Astfel de selenoproteine participă și la protejarea sistemului nervos împotriva stresului oxidativ ⁸. În plus, seleniul influențează funcționarea sistemelor serotoninei, dopaminei și noradrenalinei. Are, de asemenea, un rol important în menținerea funcțiilor tiroidiene ²⁷, ceea ce contribuie la buna funcționare optimă a proceselor metabolice și la menținerea sănătății mintale. Cuprul Cuprul are un rol în metabolismul energetic prin intermediul proceselor mitocondriale și are, de asemenea, efecte asupra funcției imune și a sistemului nervos. Participă la metabolismul histaminei ³⁷, precum și la apărarea împotriva stresului oxidativ ²⁷. Transformarea dopaminei în noradrenalină are loc în prezența cuprului. În plus, susține și activitatea diferiților factori de creștere nervoasă (BDNF, NGF). Prin aceste procese participă, așadar, la buna funcționare a proceselor de învățare și de memorie și la menținerea neuroplasticității. În schimb, nu doar deficitul de cupru, ci și excesul de cupru sau valorificarea necorespunzătoare a cuprului (de ex. în lipsa vitaminei A) poate influența funcționarea creierului. Astfel, în cursul mai multor studii științifice s-a constatat că nu nivelul scăzut, ci nivelul crescut de cupru poate fi pus în legătură cu apariția simptomelor depresive. ⁸ Calciul Rolul calciului în apariția depresiei se manifestă în mai multe procese. Pe de o parte, calciul participă și el la reglarea sistemului HPA, adică la reacția la stres, iar pe de altă parte influențează și sinteza serotoninei. Concentrația ionilor de calciu este un factor foarte important în menținerea bunei funcționări a celulelor și în conturarea reacțiilor stimul-răspuns, astfel încât calciul exercită un efect amplu asupra funcționării celulare, ceea ce, în mod firesc, afectează și reglarea emoțiilor ³⁸. Deficitul de calciu apare rar în condițiile unei alimentații echilibrate. Litiul Litiul nu este deocamdată considerat printre micronutrienții esențiali, cu toate acestea este extrem de benefic din perspectiva sănătății umane ³⁹. În prezent îl cunoaștem mai ales din aplicarea sa în psihiatrie, unde figurează ca stabilizator al dispoziției în cazul tulburărilor bipolare. Medicamentul folosit în astfel de situații conține litiu în doze mari (100-200 mg) ⁴⁰, ceea ce, din cauza efectelor sale potențial toxice, necesită o monitorizare strictă prin analize de laborator. În schimb, numeroase dovezi indică faptul că, la doze mult mai scăzute, privit ca oligoelement, de aplicarea lui pot beneficia nu doar cei care trăiesc cu o tulburare mintală. ⁴¹ Litiul are un efect complex și variat asupra organismului uman, în special asupra sistemului nervos și a sistemului imunitar, sau chiar asupra funcțiilor reproductive ⁴². Pe lângă proprietatea de stabilizare a dispoziției, se pare că are și un efect de prevenire a suicidului, precum și că reduce agresivitatea și impulsivitatea ⁴³ și este capabil să resincronizeze ritmul circadian. Influențează diverse procese din interiorul celulei și modulează funcționarea a numeroși neurotransmițători. Prin stimularea căii de semnalizare a BDNF, favorizează formarea și creșterea de noi celule nervoase și are, de asemenea, un rol în protejarea celulelor nervoase împotriva stresului oxidativ. Și stimularea transportului de vitamine, în special al B12 și al acidului folic, către creier poate contribui la efectele favorabile ale litiului. Pe lângă acestea, influențează funcționarea axei HPA. Litiul are, în plus, și un efect imunomodulator complex, crește activitatea răspunsului imun celular și intensifică sinteza imunoglobulinelor IgG și IgM. ^40–41 Trebuie menționat că marea majoritate a legăturilor de mai sus au fost observate la aplicarea unor doze mari, terapeutice. Nu este pe deplin clarificat în ce măsură exercită aceste efecte litiul adus ca oligoelement, în cantitate mică. În orice caz, s-a observat că în acele zone în care cantitatea de litiu adusă prin alimentație (prin apa potabilă) este mai scăzută, sunt mai frecvente sinuciderile, faptele penale impulsive și violente, precum și consumul de droguri. ³⁹

Există și o așa-numită teorie neurogenă a depresiei, conform căreia modificările structurale care survin în sistemul limbic, ce reglează emoțiile și dispoziția, contribuie la apariția simptomelor. Cea mai frecvent observată anomalie este atrofia cortexului prefrontal și a hipocampului. În aceste zone este caracteristică diminuarea numărului de celule nervoase și de celule gliale. Pe baza acestor observații, depresia poate fi înțeleasă chiar și ca o tulburare neurodegenerativă ușoară. Deși se pare că atrofia și pierderea celulelor sunt greu de restabilit, din fericire există dovezi și în sensul că aceste procese pot fi reversibile sau oprite prin înlăturarea stresului și prin abordarea depresiei. ¹⁰ La vulnerabilitatea crescută a celulelor nervoase duc, împreună, tulburarea diferitelor căi de semnalizare, factorii genetici și cei de mediu. Una dintre anomaliile importante o reprezintă tulburările căii de semnalizare a glutamatului. Stresul sau glucocorticoizii stimulează eliberarea glutamatului, în schimb inhibă îndepărtarea acestuia. Nivelul mai ridicat de glutamat care apare astfel poate duce la lezarea celulelor, iar în cazuri extreme chiar la moarte celulară, mai ales dacă se asociază cu alți factori genetici sau de mediu nocivi. ¹⁰ Celălalt factor principal este nivelul scăzut al factorilor de creștere. Deși în depresie sunt implicați mai mulți factori de creștere, cea mai mare atenție s-a îndreptat către BDNF (brain derived neurotrophic factor, adică factorul neurotrofic derivat din creier) ¹⁰. La persoanele care suferă de depresie s-au constatat niveluri mai scăzute de BDNF. ²⁰ BDNF joacă un rol important în supraviețuirea și creșterea neuronilor, participă la reglarea căilor de semnalizare și este indispensabil în procesele de învățare, precum și în menținerea memoriei. Se găsește pe scară largă și în afara sistemului nervos central (de ex. chiar și în intestin), reglând metabolismul și balanța energetică ⁴⁴. În caz de nivel scăzut al său (de ex. prin mutație genetică) s-a observat atrofia hipocampului și a cortexului prefrontal, asemănătoare modificărilor provocate de stresul cronic. Deși mutația BDNF nu este, singură, suficientă pentru apariția depresiei, ea semnifică oricum o vulnerabilitate crescută față de stres și implică o șansă mai mare de apariție a afecțiunilor însoțite de deficite afective și cognitive (de ex. boala Alzheimer, boala Parkinson). ¹⁰ Teoria neurogenă a depresiei este însă oarecum contradictorie, întrucât simptome asemănătoare depresiei pot apărea și atunci când numărul celulelor nervoase nu scade, iar ameliorarea afectivă care survine în urma terapiei antidepresive nu coincide întotdeauna cu creșterea numărului de neuroni. Este posibil ca anomaliile afective și cognitive să fie legate mai degrabă de complexitatea conexiunilor dintre celulele nervoase, de calitatea și de variabilitatea acestora, decât de numărul celulelor în sine. De aceea, o abordare poate mai bună a ipotezei neurogene a depresiei o oferă studiul neuroplasticității și al funcționării mitocondriale. ⁴⁵

Rezultatele științifice recente au evidențiat faptul că unul dintre pilonii importanți ai apariției depresiei poate fi tulburarea balanței energetice a celulelor. ^45–47 În celulele noastre se găsește un organit celular pe care îl numim mitocondrie. Mitocondriile sunt principalele fabrici și centrale energetice ale celulelor. Fiecare celulă a corpului nostru conține mitocondrii, însă celulele noastre care desfășoară o activitate intensă au nevoie de mult mai multă energie. Creierul nostru – mai ales substanța cenușie a creierului – este alcătuit din celule extrem de energofage, care sunt însă capabile doar în mică măsură să stocheze energie, astfel încât funcționarea continuă și corespunzătoare a centralelor lor energetice are o importanță esențială. Fiecare celulă nervoasă a noastră conține câteva mii de mitocondrii. ⁴⁷ Pe lângă producerea de energie, mitocondriile au și alte funcții importante. Ele au un rol în menținerea stabilității celulelor, în reglarea nivelului radicalilor liberi de oxigen și în coordonarea apoptozei (adică a morții celulare programate). ⁴⁷ În depresie, funcțiile mitocondriale sunt afectate: nivelul de ATP (adică cantitatea de energie) scade, producerea de radicali oxidativi se intensifică, se eliberează citokine proinflamatorii și se accelerează apoptoza ⁴⁵. În plus, regenerarea celulelor nervoase și formarea de noi celule nervoase sunt și ele diminuate, întrucât efectele factorilor de creștere importanți în neurogeneză (de ex. BDNF) sunt tot de mitocondrii mediate ²⁶. Întrucât atât eliberarea moleculelor transmițătoare ale impulsului nervos, cât și reacțiile de răspuns declanșate de acestea sunt procese energofage, comunicarea dintre neuroni este și ea perturbată ⁴⁵. Toate aceste modificări, în ansamblu, provoacă scăderea capacității generale de adaptare (a neuroplasticității) a celulelor nervoase. Conform uneia dintre noile abordări ale tulburărilor afective, tocmai această capacitate redusă de adaptare ar putea sta la baza apariției depresiei. ⁴⁷ Această idee este susținută de faptul că la persoanele care suferă de depresie se constată frecvent anomalii mitocondriale. Și este valabil și invers: aproximativ jumătate dintre cei care suferă de boli mitocondriale sunt afectați și de tulburări afective. Așadar, cele două afecțiuni sunt adesea comorbide. Totuși, nu la toți pacienții la care apar aceleași mutații genetice mitocondriale se dezvoltă simptome depresive, prin urmare, pe lângă factorii genetici, un rol joacă și alți factori de mediu. ⁴⁵ Un astfel de factor de mediu poate fi, de exemplu, stresul cronic. Cortizolul eliberat în timpul activității axei HPA joacă un rol bifazic în reglarea funcțiilor mitocondriale. În cazul acut (adică la începutul unui factor de stres), crește semnificativ activitatea mitocondrială, sprijinind astfel adaptarea celulelor și a organismului la condițiile în schimbare. În cazul cronic (adică în caz de persistență îndelungată a factorului de stres), în schimb, provoacă anomalii structurale și funcționale în mitocondrii: intensifică producerea de radicali liberi de oxigen, iar în cele din urmă poate provoca moarte celulară în celulele nervoase, dar și în alte celule ale organismului. ⁴⁷ Nu doar stresul, ci și deficitul anumitor micronutrienți poate provoca anomalii în funcționarea mitocondrială. Astfel de micronutrienți sunt, de exemplu, vitaminele B, vitamina C, vitamina E, seleniul, zincul, coenzima Q10, cofeina, melatonina, carnitina, acidul lipoic și taurina. Cea mai mare parte a acestora joacă un rol în diverse subprocese ale producției energetice mitocondriale, iar prezența seleniului este importantă, pe lângă acestea, și în formarea mitocondriilor ³². Rolul alimentației și al stilului de viață nu se epuizează, firește, în menținerea funcțiilor mitocondriale; ele se leagă de sănătatea psihică și prin alte mecanisme.

Cea mai mare parte a neurotransmițătorilor sistemului nervos central este prezentă și în tractul gastrointestinal. Ei se formează parțial datorită celulelor enteroendocrine ale intestinului, parțial datorită bacteriilor intestinale. În schimb, flora intestinală este capabilă nu doar de producerea, ci și de consumul anumitor transmițători sau al precursorilor acestora ⁴⁹. De exemplu: GABA este produs de Bacteroides fragilis și consumat de Evtepia gabavorous ⁵⁰, noradrenalina este produsă și consumată de Escherichia coli ⁵¹, triptofanul este consumat de speciile Alistipes ⁵², serotonina este produsă de E. coli ⁵³, iar lista ar putea continua încă mult timp. Moleculele transmițătoare ale impulsului nervos care se formează în intestin îndeplinesc de regulă funcții locale, întrucât bariera hemato-encefalică nu le este permeabilă – în condiții sănătoase. Efectele lor pot fi mediate în acest caz spre creier de nervul vag ⁵³. În cursul proceselor inflamatorii, în schimb, selectivitatea barierei hemato-encefalice este afectată, iar moleculele care apar în circulația sangvină pot ajunge într-o proporție mai mare în creier. Moleculele precursoare, în schimb, trec în sistemul nervos central chiar și în prezența unei bariere hemato-encefalice intacte, participând astfel la sinteza substanțelor transmițătoare ale impulsului nervos ⁴⁹. Flora intestinală se leagă de toate sistemele de neurotransmițători care joacă un rol în apariția depresiei: adică de sistemele serotoninei, dopaminei, noradrenalinei, GABA, glutamatului, histaminei și acetilcolinei. Din cauza importanței lor deosebite, ne vom ocupa mai în detaliu de sistemele serotoninergic și dopamină/noradrenalină. Serotonina și flora intestinală Aproximativ 90% din serotonină se sintetizează în țesuturile periferice, în principal în celulele enterocromafine ale epiteliului intestinal. Ea nu este capabilă să treacă bariera hemato-encefalică, în schimb precursorul ei, triptofanul, poate ⁴⁹. Triptofanul este un aminoacid esențial, adică organismul nostru nu îl poate produce, aportul lui trebuie asigurat prin alimentație. Disponibilitatea triptofanului poate fi influențată de numeroase tulpini bacteriene ⁹. Există unele care folosesc triptofanul pentru propria creștere, cum ar fi speciile Alistipes ⁵², sau care, provocând inflamație, restrâng sinteza serotoninei prin activarea căii kynureninei menționate anterior ⁹. Turicibacter sanguinis folosește serotonina pentru propria creștere ⁵⁴. În schimb, unele bacterii, cum ar fi speciile Clostridium sau Staphylococcus, pot chiar favoriza biosinteza serotoninei în intestin ⁴⁹, iar există și unele care sunt ele însele capabile să o producă (de ex. Escherichia coli) ⁵³. Întrucât se poate observa o interacțiune dinamică între sistemul serotoninergic și axa HPA, microbiomul poate influența sistemul serotoninei și pe cale indirectă, prin axa stresului ⁹. Efectul serotoninei asupra funcției intestinale este extrem de variat. Pe lângă faptul că reglează fiziologic motilitatea și secreția, ea poate influența permeabilitatea intestinului: un nivel ridicat îmbunătățește, iar un nivel scăzut deteriorează funcția de barieră a intestinului. ⁵⁴ Dopamina, noradrenalina și flora intestinală Dopamina este unul dintre principalii neurotransmițători care joacă un rol în comportamentul orientat spre recompensă și este precursorul noradrenalinei și al adrenalinei. Peste 50% din producția de dopamină a organismului uman are loc în intestin, unde îndeplinește de regulă funcții locale (de ex. reglarea golirii stomacului, a motilității intestinale, a secreției ⁴⁹), dar efectele ei pot ajunge, prin medierea nervului vag, și în creier ⁵³. Și bacteriile sunt capabile să reacționeze la aceste catecolamine, ba chiar să le și producă. De exemplu, o tulpină patogenă de Escherichia coli prezintă, în prezența dopaminei și a noradrenalinei, o creștere mai rapidă, o mobilitate crescută, formarea de biofilm și o virulență intensificată. Pe lângă aceasta, și alți agenți patogeni, cum ar fi Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei sau Staphylococcus aureus, prezintă o creștere mai rapidă în prezența noradrenalinei. Unele bacterii sunt capabile să și producă aceste molecule, cum ar fi, de ex., E. coli sau Bacillus subtilis. Și acizii grași cu lanț scurt produși de flora intestinală pot influența sinteza cerebrală a transmițătorilor impulsului nervos. În ansamblu, tot mai multe dovezi indică faptul că microbiomul poate influența producerea sau degradarea catecolaminelor în organismul-gazdă, fenomen care poate fi important în apariția afecțiunilor psihice. ^{49, 51}

Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) sunt compuși organici mici, produși de microorganismele intestinului gros în cursul fermentației anaerobe a carbohidraților. Joacă un rol central în comunicarea prin intermediul axei microbiom-intestin-creier. Cei trei acizi grași cu lanț scurt produși în cea mai mare cantitate sunt: acetatul, butiratul și propionatul ⁵³. Pe lângă aceștia sunt cunoscuți și alți SCFA, dar ne vom ocupa mai în detaliu de cei de mai sus. Acizii grași cu lanț scurt servesc drept hrană atât pentru bacterii, cât și pentru celulele epiteliului intestinal și, în ansamblu, îmbunătățesc sănătatea intestinului. Ei mențin integritatea barierei intestinale, stimulează formarea mucusului, reduc procesele inflamatorii, favorizează eliberarea peptidelor antimicrobiene și au un efect antitumoral ^{9, 54}. Reglează funcționarea celulelor enteroendocrine, iar prin aceasta eliberarea în intestin a unor molecule precum grelina, serotonina, dopamina, noradrenalina etc. ²² SCFA se absorb cu ușurință din intestinul gros și se conectează la alte procese fiziologice importante ale organismului uman. Printre altele, stimulează consumul energetic în mușchii scheletici și în ficat, îmbunătățesc sensibilitatea la insulină, cresc senzația de sațietate și au un efect benefic în caz de obezitate ⁵⁵. Receptorii lor se găsesc și pe celulele imune și nervoase. Reglează funcționarea limfocitelor T și B, care au o mare importanță în conturarea răspunsului imun. Pe lângă aceasta, au un efect și asupra plexurilor nervoase viscerale, care fac parte din sistemul nervos periferic, precum și asupra ganglionilor nervoși vegetativi și senzitivi. Prin medierea nervului vag, ei ajung și în unele regiuni cerebrale, de exemplu în sistemul hipotalamic, putând astfel influența funcționarea axei stresului. ⁹ Totuși, ei exercită asupra sistemului nervos central nu doar un efect indirect, ci și unul direct. Ei înșiși trec cu ușurință bariera hemato-encefalică și sunt capabili să îi influențeze favorabil funcționarea prin reglarea sintezei proteinelor tight junction (joncțiunile strânse dintre celule). Acetatul se poate acumula la nivelul hipotalamusului, influențând astfel în mod direct activitatea axei HPA și stimulând producerea locală de GABA. Pe lângă aceasta, SCFA favorizează maturarea și funcționarea celulelor microgliale. Microgliile sunt responsabile de apărarea imună cerebrală și de diverse procese de dezvoltare. SCFA acționează și prin reglarea epigenetică, adică stimulează expresia unor gene relevante din perspectiva depresiei. Astfel, favorizează, de exemplu, formarea dopaminei în creier, restrâng, în schimb, transformarea acesteia în noradrenalină și stimulează, de asemenea, producerea de BDNF. ⁵⁴ Așadar, acizii grași cu lanț scurt influențează în mod complex sistemul nervos central, iar odată cu acesta dispoziția, cogniția și răspunsul la stres. Pe lângă numeroasele lor proprietăți benefice, ei pot avea însă și efecte nocive. Acetatul, de exemplu, poate favoriza în intestin secreția citokinei IL-6 și crește recrutarea celulelor neutrofile ⁵⁴, respectiv, la persoanele care suferă de ficat gras non-alcoolic, poate agrava și mai mult acumularea de grăsime ⁵⁵. SCFA pot provoca și leziuni neurochimice, de ex. acidul propionic poate deteriora raportul GABA/glutamat în creier, ceea ce poate duce la apariția simptomelor psihice. Cea mai mare controversă înconjoară butiratul. Pe lângă efectele sale antitumorale, antiinflamatorii și de favorizare a regenerării celulare, s-a observat și opusul acestora: poate favoriza transformarea epiteliului intestinului gros, contribuind astfel la apariția cancerului de colon, iar pe lângă aceasta poate provoca și inflamația intestinului gros, uretrită și inflamația bazinetului renal, precum și poate contribui la apariția obezității. ⁵⁶ În ansamblu, se poate spune că diferiți acizi grași cu lanț scurt pot exercita efecte diferite. Activitatea lor biologică depinde de starea generală de sănătate, precum și de factori a căror cartografiere necesită încă cercetări științifice suplimentare. Conturarea unei flore intestinale sănătoase, care să asigure SCFA în proporția și cantitatea corespunzătoare, este avantajoasă în depresie și în cazul altor tulburări psihice, însă pentru aceasta este necesară cunoașterea compoziției microbiene actuale. Fără aceasta, administrarea de prebiotice sau dozarea acizilor grași cu lanț scurt ca supliment alimentar poate fi chiar dăunătoare.

Axa HPA Microbiomul intestinului joacă un rol în dezvoltarea și funcționarea axei HPA ⁵⁷. Pe de o parte, ele se află în legătură între ele și prin medierea sistemului nervos enteric (plexurile nervoase care căptușesc intestinele), pe de altă parte, și antigenele bacteriene care ajung în circulație activează axa stresului. Recent s-a demonstrat, de asemenea, că microbiomul influențează sinteza proteinelor legate de funcționarea axei HPA și la nivelul genelor. ⁹ Totodată, și axa stresului are un efect asupra sistemului nervos enteric, prin modificarea motilității și a secreției intestinale, iar cortizolul circulant influențează el însuși compoziția florei intestinale și permeabilitatea intestinului ⁹. Sub efectul stresului persistent, diversitatea microbiomului scade, în schimb proporția bacteriilor patogene poate crește. Bacteriile aderă mai ușor la celulele epiteliului intestinal, ceea ce favorizează apariția inflamației. Joncțiunile strânse dintre celule sunt lezate, astfel încât intestinul poate deveni permeabil. ^58–59 Nervul vag Nervul vag (nervus vagus, nervul cranian X) este cea mai directă cale de semnalizare dintre flora intestinală și creier. Acest nerv joacă un rol în reacția la stres, în funcțiile de învățare și de memorie, în comportamentul legat de anxietate și de teamă, precum și în menținerea plasticității cerebrale. Astfel, microbiomul intestinului este capabil să exercite, prin medierea nervului vag, un efect variat asupra funcționării creierului. ⁹ Și această legătură este bidirecțională, adică și nervul vag este capabil să influențeze procesele care se desfășoară în intestin. Se pare că face distincție între bacteriile nepatogene și cele potențial patogene chiar și în lipsa unei inflamații manifeste. Anumite semnale vagale care sosesc din intestin pot declanșa un reflex antiinflamator, care duce în cele din urmă la eliberarea unor mediatori (de ex. acetilcolină) ce atenuează inflamația prin interacțiunea cu celulele imune ^{11, 60}. Acest rol imunomodulator al nervului vag are un efect și asupra funcționării creierului și a dispoziției. Hormonii intestinali Bacteriile intestinale influențează și numărul și activitatea celulelor enteroendocrine (celulele producătoare de hormoni ale intestinului). Celulele enteroendocrine se găsesc pe toată lungimea tractului intestinal și reprezintă aproximativ 1% dintre celulele epiteliale. Putem distinge numeroase tipuri ale lor în funcție de hormonii pe care îi produc. Acești hormoni îndeplinesc mai multe funcții biologice (de ex. reglarea aportului alimentar, a golirii stomacului, a motilității intestinale, a metabolismului glucozei etc. ⁶¹). Numeroase peptide intestinale participă la comunicarea axei intestin-creier prin mecanisme indirecte, de exemplu prin modularea nervului vag, sau direct, trecând bariera hemato-encefalică. Zona lor-țintă principală este regiunea hipotalamusului, responsabilă de comportamentul alimentar și de reglarea echilibrului foame-sațietate ⁶², dar pot avea chiar și un efect protector împotriva leziunilor neuronale provocate de metaboliții microbieni toxici. ²¹ Dintre numeroșii hormoni, din perspectiva problemelor psihice merită să îi evidențiem pe grelină și pe leptină. Pe lângă funcțiile lor variate, ele joacă un rol în reglarea apetitului. Reglează atât alimentația homeostatică (să o numim „necesară din punct de vedere fiziologic”, care are loc în vederea aprovizionării organismului cu nutrienți), cât și pe cea hedonică, adică cea „de plăcere”, prin influențarea semnalizării dopaminei ⁶³. Grelina duce la creșterea apetitului, are, pe lângă aceasta, un rol în procesele inflamatorii, stimulează apariția reacției la stres prin creșterea nivelului glucocorticoizilor, joacă un rol în funcționarea sistemului cardiovascular, precum și în reglarea dispoziției. Efectele leptinei sunt opuse: reduce atât apetitul, cât și nivelul glucocorticoizilor ²¹. Flora intestinală este capabilă să influențeze eliberarea peptidelor intestinale, deci a grelinei și a leptinei, contribuind astfel și la modificările afective și metabolice. ^62–63

Destabilizarea echilibrului florei intestinale poate duce la creșterea permeabilității peretelui intestinal, ceea ce face posibilă pătrunderea antigenelor bacteriene în circulație. Aceste antigene sunt recunoscute de sistemul imunitar, care reacționează la ele, declanșându-se o cascadă inflamatorie ale cărei efecte ajung apoi la toate organele și țesuturile, printre altele și la axa stresului și la sistemul nervos central. Mecanismele și importanța acestor procese le-am discutat deja anterior. Interacțiunile dintre microbiomul intestinului și sistemul imunitar sunt bidirecționale, prin urmare o stare inflamatorie apărută din altă cauză se răsfrânge asupra sănătății florei intestinale: diversitatea speciilor poate scădea, respectiv pot apărea colonii patogene.

Funcțiile de digestie și de absorbție ale tubului digestiv sunt determinante din perspectiva aprovizionării organismului cu nutrienți. Acestea sunt procese extrem de complexe, pentru care sunt indispensabile un pH corespunzător (mai ales mediul suficient de acid al stomacului), prezența diferitelor enzime digestive și acizi biliari, mucoasa intactă, precum și buna funcționare a sistemului hormonal și a sistemului nervos vegetativ. Anomaliile florei bacteriene (de ex. SIBO, disbioza sau prezența coloniilor patogene) pot perturba acest proces în numeroase puncte. De ex., în prezența Helicobacter pylori, pH-ul stomacului este necorespunzător, sau, în caz de SIBO, funcționarea acizilor biliari și digestia grăsimilor pot fi perturbate în intestinul subțire, sau, ca urmare a inflamației care afectează mucoasa intestinală, funcțiile celulelor epiteliale sunt lezate. Se poate întâmpla, de asemenea, ca unele colonii patogene să consume conținutul de fier al alimentelor înaintea organismului-gazdă. Așadar, o floră intestinală cu o compoziție necorespunzătoare este capabilă să influențeze în foarte mare măsură disponibilitatea micro- și macronutrienților. ⁶⁴ În schimb, cea mai mare parte a bacteriilor care fac parte din microbiomul normal, sănătos, cum ar fi speciile Lactobacillus și Bifidobacterium, sintetizează vitamine (în special vitaminele B și K) ca parte a proceselor lor metabolice. Acești micronutrienți esențiali exercită în mare parte efecte locale, dar se pot și absorbi din intestin, astfel încât pot juca un rol în numeroase procese fiziologice. Ei trec bariera hemato-encefalică, iar odată ajunși în sistemul nervos central îndeplinesc numeroase funcții, de la metabolismul energetic până la sinteza neurotransmițătorilor. ⁵³

Bariera hemato-encefalică este o barieră multistratificată care înconjoară capilarele cerebrale și care este un factor de reglare esențial al pătrunderii nutrienților, a altor compuși, a elementelor celulare și a altor agenți din sânge în creier. În mod ideal, ea menține microambientul corespunzător pentru funcțiile nervoase, asigură aprovizionarea creierului cu nutrienți și, totodată, împiedică pătrunderea moleculelor și a celulelor potențial periculoase. ¹¹ O modificare nefavorabilă a compoziției microbiomului intestinal poate duce la creșterea permeabilității peretelui intestinal, astfel încât bacteriile și diferiții lor produși metabolici și toxinele lor pot ajunge în fluxul sangvin, ceea ce are ca rezultat un răspuns imun sistemic. Ca urmare a procesului inflamator și a citokinelor circulante, bariera hemato-encefalică nu mai este capabilă să își îndeplinească în mod corespunzător funcția de barieră. Bacteriile sunt capabile să influențeze funcționarea barierei hemato-encefalice nu doar indirect, ci și direct. Moleculele de LPS din peretele celular al bacteriilor gram-negative, precum și moleculele de LTA provenite din bacteriile gram-pozitive sunt capabile să se lege de membrana celulelor care alcătuiesc bariera și să le moduleze astfel funcționarea. În schimb, acizii grași cu lanț scurt produși de bacterii, cum ar fi acetatul, propionatul și butiratul, au un efect benefic asupra funcției de barieră. ⁶⁵

În legătură cu disbioza intestinului, funcționarea celulelor țesuturilor asociate axei intestin-creier se modifică, ceea ce se observă, printre altele, în compoziția proteinelor produse. Modificările afectează în cea mai mare parte procesele metabolismului energetic. Metabolismul energetic este însă un element atât de central al funcționării celulelor, încât tulburarea lui se însoțește și de lezarea numeroaselor alte funcții biologice. Organele cele mai afectate sunt unele zone ale creierului, ficatul și intestinul. Într-un experiment pe animale s-au comparat modificările proteice apărute ca urmare a stresului cu cele apărute ca urmare a disbiozei și s-a constatat că – deși în ambele grupuri a apărut comportamentul depresiv – profilul proteic a prezentat doar parțial suprapuneri. Așadar, microbiomul poate contribui la apariția simptomelor depresive și pe căi diferite de stresul psihologic și independente de acesta. ¹

Figura 2: Factorii de apariție a depresiei